A világ különböző részein különös halálesetek történnek. Csak a magándetektív Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) veszi észre az összefüggést az események között. Hamarosan kiderül, hogy egy zseniális, ám gátlástalan gonosztevő, James Moriarty (Jared Harris) professzor áll az ügy háttérben. Miközben Watson doktor (Jude Law) az esküvőjére készül, Holmest egyre váratlanabb helyzetbe sodorja a nyomozása. Az ügybe nemcsak a doktort, de a saját bátyját, Mycroftot (Stephen Fry), valamint a gyönyörű, de veszélyes jósnőt, Simzát (Noomi Rapace) is magával rántja. Fél Európán keresztül üldözik Moriarty professzort, ám úgy tűnik, ő mindig egy lépéssel előrébb jár.