Peter Parker elhagyta szerelmét, Mary Jane-t, és vállalta a szuperhős-léttel járó felelősséget. Ám mind nehezebben bírja kedvese nélkül és egyre erősebb késztetést érez, hogy véget vessen kettős életének és a titkolózásnak. Ugyanakkor Peter legjobb barátja, Harry Osborn még mindig bosszút szeretne állni Pókemberen, mert őt tartja felelősnek apja haláláért. Hősünk élete még komplikáltabbá válik azzal, hogy Dr. Otto Octavius és szörnyű fémcsápjai ellen kell harcolnia. Minden természetfeletti képességére szüksége van, hogy megállítsa a gonosztevőt.